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　　我国仿制药产业发展经历了认识逐步深化ღღ★✿、标准逐步提高的过程ღღ★✿。认真总结我国仿制药的发展历史ღღ★✿，正确认识仿制药与原研药的差异ღღ★✿，对于加强仿制药质量监管凯发在线ღღ★✿，确保仿制药与原研药质量疗效一致ღღ★✿，促进生物医药产业高质量发展具有十分重要的意义ღღ★✿。

　　药品分为原研药和仿制药ღღ★✿。原研药凯发在线ღღ★✿，顾名思义就是原创性的新药ღღ★✿。仿制药则是在原研药专利到期后ღღ★✿，其他制药企业复制其主要分子结构生产出来的药物ღღ★✿。这些药物在活性成分ღღ★✿、给药途径ღღ★✿、剂型和规格等方面与原研药相同ღღ★✿，但制备工艺ღღ★✿、辅料和包装材料等方面可能存在差异ღღ★✿。由于省去了大量研发成本ღღ★✿，仿制药的价格通常为原研药的五分之一至十分之一ღღ★✿。

　　我国仿制药上市标准经历了认识逐步深化ღღ★✿、标准逐步提高的过程ღღ★✿。本质变化在于ღღ★✿，2007年把生物等效性试验ღღ★✿、2015年把原研药作为参比制剂纳入仿制药上市审批标准ღღ★✿。仿制药的“一致性评价”就是在这个过程中提出来的ღღ★✿。

　　新中国成立后ღღ★✿，为了加强药品管理ღღ★✿，国家卫生主管部门即组织编撰《中华人民共和国药典》（以下简称“药典”）ღღ★✿，其载入的药品标准即为国家药品标准ღღ★✿，并区分出由地方卫生ღღ★✿、药品管理部门批准生产的药品标准ღღ★✿。

　　1984年全国人大常委会公布了《中华人民共和国药品管理法》ღღ★✿，明确“新药ღღ★✿，指我国未生产过的药品”ღღ★✿，但未提出仿制药的概念ღღ★✿。二十世纪90年代我们国家开始建立现代药品监管制度ღღ★✿，成立了国家药品监督管理局ღღ★✿。1999年发布《仿制药品审批办法》ღღ★✿，此时ღღ★✿，人体生物等效性试验并不是强制性的要求ღღ★✿。

　　2001年修订的《中华人民共和国药品管理法》规定ღღ★✿，生产新药或者已有国家标准的药品ღღ★✿，须经国务院药品监督管理部门批准ღღ★✿，并发给药品批准文号ღღ★✿。这里未采用仿制药的概念ღღ★✿，但“生产已有国家标准的药品”ღღ★✿，就是指仿制药ღღ★✿。“已有国家标准”ღღ★✿，即载入“药典”规定的药品标准ღღ★✿。

　　2002年发布的《药品注册管理办法》废止了《仿制药品审批办法》ღღ★✿，并规定“申请已有国家标准的药品注册ღღ★✿，一般不需要进行临床研究”ღღ★✿。2005年发布修订的《药品注册管理办法》沿用了上述规定ღღ★✿。

　　在这个时期ღღ★✿，仿制药上市不需要做生物等效性对照试验ღღ★✿，只需按照国家药典规定的药品标准检验合格即可批准生产ღღ★✿。

　　2007年修订的《药品注册管理办法》（以下简称“办法”）又明确提出仿制药的概念ღღ★✿，一个重大变化是要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验ღღ★✿。“办法”规定ღღ★✿，“仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请ღღ★✿。”“办法”附件中规定“应当进行生物等效性试验ღღ★✿。”

　　以2007年“办法”为标志ღღ★✿，我国在仿制药审批中正式引入与参比制剂做生物利用度的研究ღღ★✿，需要在药学等效的基础上做到与参比制剂生物等效ღღ★✿。

　　将药品审批标准由“药典”规定的检验方法提高为与已经批准上市药品作对照试验ღღ★✿，而且需要做生物利用度的对照研究ღღ★✿，这是一个历史性的进步ღღ★✿，标志着我国药品监管不仅仅关注药品的物质属性ღღ★✿，而且开始注意药品的临床疗效ღღ★✿。

　　2015年8月印发的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号ღღ★✿，以下简称国务院44号文）对仿制药做了重新定义ღღ★✿，明确将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”ღღ★✿，即所有申请上市的仿制药ღღ★✿，都必须与原研药质量疗效一致ღღ★✿。

　　国务院44号文沿用了2012年《国家药品安全“十二五”规划》仿制药一致性评价的提法ღღ★✿，明确参比制剂为原研药或国际公认的同种药品ღღ★✿。之所以加上了“国际公认的药品”ღღ★✿，主要是存在原研药因种种原因可能退市已找不到的情况ღღ★✿。

　　国务院44号文提出允许在说明书和标签上标注通过质量一致性评价的标识ღღ★✿，还提出在临床应用ღღ★✿、招标采购ღღ★✿、医保报销等方面给予政策支持ღღ★✿。

　　其意义在于确保所有仿制药都能基本达到原研药的疗效水平ღღ★✿，防止仿制药疗效与原研药差距越来越大ღღ★✿。仿制药与原研药的生物利用度不可能完全相同ღღ★✿，在规则与科学技术标准设计上一般允许有不超过20%的偏差ღღ★✿。按照2007年的“办法”ღღ★✿，与已经上市的药品作对照试验ღღ★✿，理论上就存在第一个仿制药可以达到原研药疗效的80%ღღ★✿；第二个仿制药再仿第一个仿制药ღღ★✿，其疗效就会下降到64%ღღ★✿。

　　简化药品审批程序ღღ★✿，提高药品审评审批效率ღღ★✿，对仿制药发展也起到了极大促进作用ღღ★✿。国务院44号文件明确ღღ★✿，“实行药品与药用包装材料ღღ★✿、药用辅料关联审批ღღ★✿，将药用包装材料ღღ★✿、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”美穗由纪ღღ★✿，“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案”ღღ★✿，显著提高了药品研发质量和审评审批效率ღღ★✿。

　　2007年修订的《药品注册管理办法》提出ღღ★✿，要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验ღღ★✿，但对“2007年以前批准上市ღღ★✿、没有做过生物等效性试验的仿制药疗效如何验证”2007年的“办法”中没有规定ღღ★✿。

　　2012年初ღღ★✿，国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》中要求ღღ★✿，对历史上没有做过生物等效性试验的药品需要进行一致性评价ღღ★✿，算是对2007年“办法”漏洞的一个弥补ღღ★✿。当时的提法是ღღ★✿，“对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药ღღ★✿，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价ღღ★✿，其中纳入国家基本药物目录ღღ★✿、临床常用的仿制药在2015年前完成ღღ★✿，未通过质量一致性评价的不予再注册ღღ★✿。”对过去批准的仿制药进行一致性评价ღღ★✿，为解决历史遗留问题找到了一个出路ღღ★✿。

　　2012年《国家药品安全“十二五”规划》印发后ღღ★✿，国家食品药品监督管理局即开展了仿制药一致性评价的方法研究工作凯发在线ღღ★✿。

　　受日本经验的影响ღღ★✿，药监部门申请了专项资金ღღ★✿，分给18个省市药检所研究体外溶出曲线评价方法ღღ★✿，但进展很慢ღღ★✿。

　　2015年提高药品审批标准后ღღ★✿，对历史上的仿制药进行一致性评价的认识ღღ★✿，进一步深化为按照新的药品审批标准“补课”——即按照原研药的标准“补课”ღღ★✿。

　　国务院44号文重申推进仿制药质量一致性评价美穗由纪ღღ★✿。明确提出ღღ★✿，对已经批准上市的仿制药ღღ★✿，按与原研药品质量和疗效一致的原则ღღ★✿，分期分批进行质量一致性评价ღღ★✿。药品生产企业应将其产品与参比制剂进行质量一致性评价ღღ★✿，并向食品药品监管总局报送评价结果ღღ★✿。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定ღღ★✿，可以选择原研药品ღღ★✿，也可以选择国际公认的同种药品凯发在线ღღ★✿。无参比制剂的ღღ★✿，由药品生产企业进行临床等效性试验ღღ★✿。在规定期限内未通过一致性评价的仿制药ღღ★✿，不予再注册ღღ★✿。

　　2016年2月6日印发的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（以下简称“意见”）ღღ★✿，是对国务院44号文件仿制药一致性评价原则要求的具体化ღღ★✿，也是解决仿制药一致性评价争议问题的系统性总结ღღ★✿。包括ღღ★✿：明确评价对象和时限ღღ★✿；确定参比制剂遴选原则ღღ★✿；合理选用评价方法ღღ★✿；落实企业主体责任ღღ★✿；加强对一致性评价工作的管理ღღ★✿；鼓励企业开展一致性评价工作ღღ★✿。

　　2017年6月印发《食品药品监管总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号ღღ★✿，以下简称“公告”）ღღ★✿，对企业提出的一系列问题做出进一步规定ღღ★✿，并明确具体工作程序和时限ღღ★✿，解决了企业的关切ღღ★✿。“公告”规定ღღ★✿，“对生物等效性试验机构实行备案制管理”ღღ★✿，“对企业申报的一致性评价申请ღღ★✿，审评结论均向社会公开”ღღ★✿。

　　2017年8月ღღ★✿，第一个通过一致性评价的仿制药获批上市ღღ★✿，中国的企业做出了能够替代原研药的药品ღღ★✿，跨国公司感到“狼真的来了”ღღ★✿。

　　国务院44号文件要求ღღ★✿，“严肃查处注册申请弄虚作假行为”ღღ★✿，“确保临床试验数据真实可靠”ღღ★✿。明确“申请人ღღ★✿、研究机构在注册申请中ღღ★✿，如存在报送虚假研制方法美穗由纪ღღ★✿、质量标准ღღ★✿、药理及毒理试验数据ღღ★✿、临床试验结果等情况ღღ★✿，对其药品医疗器械注册申请不予批准ღღ★✿，已批准的予以撤销ღღ★✿；对直接责任人依法从严处罚ღღ★✿，对出具虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格ღღ★✿，处罚结果向社会公布”美穗由纪ღღ★✿。

　　国务院44号文件是2015年8月18日对社会公布的美穗由纪ღღ★✿。在文件起草过程中ღღ★✿，食品药品监管总局已经在部署开展临床试验数据核查工作ღღ★✿。2015年7月22日ღღ★✿，食品药品监管总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》ღღ★✿。国务院44号文件强调严肃查处注册申请弄虚作假行为ღღ★✿，是对打击临床试验数据造假的最大支持ღღ★✿。

　　这场数据核查工作持续了大半年ღღ★✿。列入临床试验数据核查的品种1622个ღღ★✿，扣除免临床的193个后ღღ★✿，需要核查的1429个ღღ★✿。核查结果是ღღ★✿，不予批准和企业主动撤回的占89%ღღ★✿。其中绝大部分是仿制药的申请ღღ★✿。

　　为了巩固打击临床试验造假成果ღღ★✿，2017年4月10日最高人民法院和最高人民检察院作出司法解释ღღ★✿，对编造虚假临床试验等数据的ღღ★✿，应当认定为刑法第二百二十九条规定的“情节严重”ღღ★✿，以提供虚假证明文件罪处五年以下有期徒刑ღღ★✿，堵住了查处临床试验数据造假的法律漏洞ღღ★✿。

　　杜绝造假才会有真正的科学ღღ★✿，才会有国际标准的质量和疗效ღღ★✿，才能够实现对原研药的临床替代凯发在线ღღ★✿，更好地实现药物可及ღღ★✿，造福广大患者ღღ★✿。凯发k8国际(中国)官方网站·一触即发ღღ★✿！凯发k8官方网站ღღ★✿，凯发k8(国际)官方网站凯发k8一触即发ღღ★✿，